SOPHIA ANTIPOLIS, Frankrijk – 7 juli 2021 | Natera werd in 2004 opgericht door Matthew Rabinowitz, Ph.D., en Jonathan Sheena, M. Eng. Dit Amerikaanse bedrijf levert DNA-testen op meerdere klinische gebieden, waaronder de gezondheid van vrouwen, orgaangezondheid en oncologie. Deze DNA-test, waarbij gebruik wordt gemaakt van een niet-invasieve bloedtest, wordt uitgevoerd met behulp van het cfDNA-technologieplatform van de volgende generatie. Natera biedt eigen genetische testdiensten aan om verloskundigen, transplantatieartsen, oncologen en kankeronderzoekers, waaronder biofarmaceutische bedrijven en genetische laboratoria, te informeren via haar cloudgebaseerde softwareplatform. De mondiale voetafdruk omvat 90 landen over de hele wereld.
Het technologieplatform combineert nieuwe moleculaire biologische technieken met een reeks bio-informaticasoftware die detectie tot op één enkel molecuul in een buisje bloed mogelijk maakt. Met dit platform ontwikkelt het bedrijf een nauwkeurige niet-invasieve prenatale test die momenteel op de markt is (Panorama™), een tumorspecifieke test voor echt geïndividualiseerde kankerzorg (Signatera™) en de beste beoordeling van afstoting in zijn klasse voor niertransplantaties (Prospera). ™), naast andere transformatieve cfDNA-tests. In maart 2021 kondigde Natera aan dat de Amerikaanse FDA twee Breakthrough Device Designations had verleend voor nieuwe beoogde toepassingen van de Signatera™ moleculaire residuele ziektetest bij kanker.
Natera evalueert single-nucleotide polymorphisms (SNPs) – de 1% van het DNA die ons van elkaar onderscheidt. Dankzij de precisie en nauwkeurigheid van de technologie kunnen de tests van Natera onderscheid maken tussen het DNA van een moeder en een baby, of van een orgaantransplantatiedonor en een ontvanger.
In 2019 introduceerde Natera de Prospera™-test. Prospera™ wordt gedekt door Medicare (het Amerikaanse federale ziekteverzekeringsprogramma) en is een transplantaatafstotingstest waarbij gebruik wordt gemaakt van een bloedafname om het risico op afstoting van een getransplanteerde nier te beoordelen. Het vergroot het vermogen van een zorgverlener om anders onopgemerkte afstoting te identificeren die tot nierverlies zou kunnen leiden. Door zo snel mogelijk afstoting van een transplantaat op te vangen, kunnen zorgverleners een behandelplan ontwikkelen om de gedoneerde nier zo goed mogelijk te beschermen.
De Prospera™-test maakt gebruik van de op single-nucleotide (SNP) gebaseerde massaal multiplexed PCR (mmPCR)-technologie van Natera om allotransplantaatafstoting niet-invasief en met hoge precisie en nauwkeurigheid te identificeren, zonder de noodzaak van voorafgaande genotypering van donor of ontvanger. De test werkt door het meten van de fractie donor-afgeleid, celvrij DNA (dd-cfDNA) in het bloed van de ontvanger. Bij celbeschadiging komt er meer dd-cfDNA vrij uit de nier. Met een negatief voorspellende waarde van 95% mist Prospera™ ~3x minder afstotingsreacties dan serumcreatinine, een klassieke test voor het monitoren van niertransplantaties. Het kan worden gebruikt door artsen die de diagnose van actieve afstoting overwegen, waardoor deze aandoening kan worden uitgesloten bij het beoordelen van de noodzaak van diagnostische tests of de resultaten van een invasieve biopsie. Prospera™ is klinisch en analytisch gevalideerd op prestaties, ongeacht donorverwantschap, afstotingstype en klinische presentatie.
De testprestatiekenmerken zijn bepaald door het CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-gecertificeerde laboratorium dat de test uitvoert. De test is niet goedgekeurd of goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).
• September 2020: Natera kondigt de publicatie aan van een prospectief, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek dat het klinische nut van de Prospera™-test aantoont. De studie concludeerde dat praktiserende nefrologen die de Prospera™-test gebruikten meer gevallen van afstoting ontdekten en betere klinische beslissingen namen dan artsen in de controlegroep. De studie evalueerde niertransplantatiepatiënten in typische scenario's die nefrologen in de dagelijkse praktijk tegenkomen (“Randomized Clinical Trial of a novel donor-derived cfDNA test to detect afstoting bij CPV-gesimuleerde niertransplantatiepatiënten”, International Urology and Nephrology, 2020).
• April 2021: Natera ontvangt een traject naar toekomstige dekking voor de Prospera™-donor-afgeleide, celvrije DNA-test om de afstotingsstatus van transplantaten in meerdere organen te bepalen. Het Molecular Diagnostics Program (MoLDX) van de Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) publiceerde een toekomstige effectieve bepaling van de lokale dekking (LCD) die deze route naar dekking in een breed scala aan solide orgaantransplantaties identificeert en vastlegt. Dit nieuwe LCD-scherm vormt een aanvulling op de bestaande CMS-dekking voor de Prospera™-test bij de beoordeling van afstoting van niertransplantaten.
Sinds de oprichting in 2004 heeft Natera 64 patentfamilies aangevraagd, waarvan 36 op het gebied van circulerend DNA (Circulerend DNA/RNA – Octrooilandschap 2021), waaronder 259 patentdocumenten die tussen 2011 en 2020 zijn gepubliceerd. Op het circulerende DNA-veld is momenteel 79% van Natera’s patenten in leven, en daarvan is 60% in behandeling. De portefeuille van het bedrijf is vooral gericht op prenatale diagnostiek en kankerdiagnostiek en bestaat gemiddeld vijf jaar. Natera hanteert een wereldwijde IE-strategie, met toegekende patenten en lopende aanvragen in de VS, Europa en Azië (voornamelijk Japan en China).
Van deze 36 patentfamilies bezit Natera 1 patentfamilie die zich richt op transplantatie (Methoden voor de detectie van donor-afgeleid celvrij DNA –WO2020/010255), en drie andere, die algemener zijn, waar circulerend DNA kan worden gebruikt voor prenatale diagnose, kanker en transplantatie (Methoden voor gelijktijdige amplificatie van doelloci –US10597723; Methoden en systemen voor het oproepen van ploïdietoestanden met behulp van een neuraal netwerk –WO2020/018522; Verbeterde vloeibare biopsie met behulp van maatselectie –WO2020/214547).
De patentfamilie concentreerde zich op transplantatie (WO2020/010255) is nauw verwant aan de Prospera™-testfuncties. Het biedt methoden voor het bepalen van de status van een allograft binnen een ontvanger van een transplantaat op basis van genotypische gegevens gemeten uit een gemengd DNA-monster (DNA van zowel de ontvanger van het transplantaat als de donor). Het gemengde DNA-monster kan op een aantal polymorfe loci worden verrijkt op een manier die de allelische bias minimaliseert, bijvoorbeeld met behulp van massaal gemultiplexte gerichte PCR. Deze patentfamilie, ingediend in juli 2019, omvat een hangende PCT-aanvraag (WO2020/010255) met lopende aanvragen in Europa (EP3818177), China (CN112752852) en Brazilië (BR112020027023). Deze hangende aanvragen zijn recent en kunnen in de toekomst worden ingewilligd. Uit het schriftelijke advies van de International Searching Authority (ISA) blijkt echter dat de claims kunnen worden gewijzigd omdat de eerste claim niet nieuw is, net als een kwart van de claims, en niet allemaal inventief zijn.
De eerste claim van de PCT-aanvraag (WO2020/010255) is een methode voor het kwantificeren van de hoeveelheid donor-afgeleid, celvrij DNA (dd-cfDNA) in een bloedmonster van een ontvanger van een transplantaat, waarbij het volgende betrokken is:
a) het extraheren van DNA uit het bloedmonster van de ontvanger van het transplantaat, waarbij het DNA van de donor afkomstig, celvrij DNA en van de ontvanger afkomstig, celvrij DNA omvat;
b) het uitvoeren van gerichte amplificatie op 500-50.000 doelloci in een enkel reactievolume met behulp van 500-50.000 primerparen, waarbij de doelloci polymorfe loci en niet-polymorfe loci omvatten, en waarbij elk primerpaar is ontworpen om een doelsequentie van geen meer dan 100 basispunten; En
c) het kwantificeren van de hoeveelheid donor-afgeleid, celvrij DNA in de amplificatieproducten.
Volgens de ISA is er met betrekking tot nieuwheid een patentfamilie ingediend door Natera in 2015 (US10316362) biedt al methoden die multiplex-PCR en sequencing combineren, zoals sequencing met hoge doorvoer. Er worden werkwijzen beschreven die de gerichte amplificatie mogelijk maken van meer dan honderd tot tienduizenden doelsequenties (bijvoorbeeld SNP-loci) uit een nucleïnezuurmonster, zoals genomisch DNA verkregen uit plasma. Kortom, het is waarschijnlijk dat Natera haar aanspraken op nationale octrooiaanvragen zal beperken (WO2020/010255) tot niertransplantaties bijvoorbeeld.
Wat betreft de beschreven technologie heeft deze octrooifamilie betrekking op methoden voor het bepalen van de status van een allograft uit een gemengd DNA-monster. Nauwkeuriger gezegd werd circulerend vrij DNA uit plasma geëxtraheerd met behulp van een cfDNA-kit (Qiagen). De hoeveelheid cfDNA werd gekwantificeerd en er werd een bibliotheekvoorbereiding uitgevoerd (Natera Panorama Library Prep Kit). De geamplificeerde bibliotheek werd vervolgens gezuiverd, opnieuw gekwantificeerd en er werd een kwaliteitscontrolestap uitgevoerd. De monsters werden vervolgens samengevoegd voor sequencing, zuivering, kwantificering en kwaliteitscontrole. Het percentage donor-afgeleid, celvrij DNA in het plasma van de ontvanger van het transplantaat werd bepaald met behulp van massaal gemultiplexte PCR, gericht op 13.392 single-nucleotide polymorphisms (SNP's), gevolgd door NGS-sequencing op een HiSeq2500-machine (Illumina), zonder de noodzaak van donor genotypen. Een toename van het niveau van dd-cfDNA was gecorreleerd met de status van afstoting en transplantaatletsel. Een hoeveelheid groter dan 1% dd-cfDNA geeft aan dat het transplantaat acute afstoting ondergaat (door antilichamen of T-cellen gemedieerde transplantaatafstoting).
Figuur 1 laat zien hoe DNA dat vrijkomt uit getransplanteerde nieren in de bloedbaan verhoogd is bij acute transplantaatafstoting (WO2020/010255).
PatentfamilieWO2020/010255beschrijft verschillende voordelen ten opzichte van bestaande technologieën:
Ten eerste is dd-cfDNA een effectieve prognostische marker. De huidige klinische standaardopties voor het monitoren van de niergezondheid bij ontvangers van een transplantaat omvatten protocolbiopten en het beoordelen van dynamische veranderingen in serumcreatinine en andere parameters zoals proteïnurie en niveaus van immunosuppressiva. Hoewel protocolbiopten als de “gouden standaard” worden beschouwd, is hun klinische bruikbaarheid aanzienlijk beperkt vanwege de invasiviteit, de kosten, inadequate monstername en slechte reproduceerbaarheid. Serumcreatinine, de huidige standaardzorgmarker voor het screenen van niertransplantaatdisfunctie en die aangeeft wanneer biopsie en histologische evaluatie van nierweefsel gerechtvaardigd is, is een slechte marker vanwege de lage gevoeligheid en specificiteit ervan. Bovendien is creatinine een achterblijvende indicator voor nierschade; tegen de tijd dat de serumcreatininespiegels stijgen, heeft het allogene transplantaat al ernstige en onomkeerbare schade ondergaan. In één voorbeeld (WO2020/010255), werd waargenomen dat de mediane dd-cfDNA significant hoger was in de acute afstotingsgroep (AR) versus de niet-AR-groep. In tegenstelling tot dd-cfDNA leek de evaluatie van creatinineniveaus niet zoveel discriminerend vermogen te hebben om onderscheid te maken tussen AR- en niet-AR-groepen (Fig. 2A-B).
Figuur 2: Discriminatie van actieve afstoting door dd-cfDNA (A) versus creatinine (B). Kaders geven het interkwartielbereik aan (25e tot 75e percentiel); horizontale lijnen in vakken vertegenwoordigen medianen; stippen geven uitschieters aan > 1,5 keer de waarde van het bovenste kwartiel. P-waarden voor dd-cfDNA aangepast met behulp van een Kruskal-Wallis rangsomtest gevolgd door meervoudige vergelijkingstests van Dunn met Holm-correctie; P-waarden voor creatinine aangepast via de test van Tukey (WO2020/010255).
Bovendien zijn diverse werkwijzen verbeterd ten opzichte van de stand van de techniek. De eerste technische verbetering in deze patentfamilie is een stap voor het selecteren van de grootte om achtergrondgeluiden te elimineren. Na de bloedafname en vóór de DNA-extractie kunnen bloedcellen in een bloedmonster barsten en lange DNA-fragmenten in het monster afwerpen, waardoor de totale hoeveelheid cfDNA en achtergrondgeluiden zouden toenemen. Om dergelijke achtergrondruis te verminderen, en op basis van de waarneming dat dd-cfDNA doorgaans korter is dan het DNA dat wordt afgegeven door de bloedcel van een ontvanger van een transplantaat, wordt een stap voor grootteselectie toegepast om korter cfDNA te selecteren. Bovendien zijn andere technische verbeteringen dat de test PCR- en NGS-fouten kan filteren door middel van geavanceerde foutmodellering, en een zeer hoog aantal SNPS (>13.000) met geavanceerde SNP-selecties gebruikt. De methode maakt gebruik van zeer efficiënte, sterk gemultiplexte gerichte PCR om DNA te amplificeren, gevolgd door sequencing met hoge doorvoer om de allelfrequenties op elke doellocus te bepalen. Deze aanpak maakt het multiplexen van ten minste 10.000 primers in een enkele verzameling mogelijk, waarbij het resulterende geamplificeerde DNA een meerderheid van DNA-moleculen omvat die, wanneer de sequentie ervan wordt bepaald, zullen worden toegewezen aan gerichte loci. In één voorbeeld (WO2020/010255), toonde analyse van prestatieschattingen aan dat de massaal gemultiplexte PCR-NGS-methode in staat was om actieve en niet-actieve afstotingsstatus te onderscheiden met hoge gevoeligheid (92,3%) en specificiteit (72,9%) bij de acute afstotingsgrens van> 1% dd -cfDNA. De serumcreatininewaarden waren minder discriminerend, met een gevoeligheid van 42,3% en een specificiteit van 83,7%.
Tenslotte is een van de belangrijke punten van de ontwikkelde methode dat er geen donorgenotypes nodig zijn. Eén belemmering voor het wijdverbreide klinische gebruik van dd-cfDNA als diagnostisch hulpmiddel voor het monitoren van orgaantransplantaties zijn de beperkingen bij het meten van dd-cfDNA in bepaalde gevallen, bijvoorbeeld wanneer het donorgenotype onbekend is of wanneer de donor een naast familielid is. Gezien het ontwerp van de hier gebruikte test is het mogelijk om dd-cfDNA te kwantificeren zonder voorafgaande genotypering van de ontvanger of donor. Verder is er geen behoefte aan een computationele aanpassing op basis van de vraag of de donor verwant is aan de ontvanger. In één voorbeeld (WO2020/010255Uit de evaluatie van de dd-cfDNA-niveaus per donortype bleek dat, ongeacht het donortype (levend gerelateerd, levend niet-verwant, overleden niet-verwant), de dd-cfDNA-niveaus vergelijkbaar waren bij alle donortypen binnen de AR- en niet-AR-categorieën .
Volgens Natera, patentfamilieWO2020/010255valideert het gebruik van dd-cfDNA in het bloed als een nauwkeurige marker voor nierbeschadiging/afstoting. Deze snelle, nauwkeurige en niet-invasieve technologie kan de detectie van aanzienlijk nierletsel bij geselecteerde patiënten beter mogelijk maken dan de huidige zorgstandaard en biedt daarom het potentieel voor een beter beheer en betere overleving van niertransplantaten en de nierfunctie van de ontvanger.
Er zijn echter ook andere tests op de markt om afstoting van niertransplantaten te voorkomen. Ten eerste ontwikkelt Exosome Diagnostics ExoTRU (Exosome Transplant Rejection Urine): een niet-invasieve, multigene, op urine gebaseerde exosomale mRNA-test. Deze urinetest, gebaseerd op exosoom, heeft heel andere kenmerken dan die van Natera. Vervolgens biedt NephroSant QSant™ aan, een andere op urine gebaseerde test. Statistische modellen gebaseerd op de metingen van de zes biomarkers (celvrij DNA, gemethyleerd celvrij DNA, clusterine, CXCL10, creatinine en totaal eiwit) genereerden een Q-Score voor niertransplantatie die op betrouwbare wijze stabiele allotransplantaten onderscheidde van acute afstoting bij patiënten. Hoewel deze test dichter bij die van Natera ligt, is hij toch heel anders (urine, 6 biomarkers, algoritme).
Tenslotte levert CareDx, een Amerikaans bedrijf gespecialiseerd in transplantatiezorg, AlloSure®, een dd-cfDNA-test voor niet-invasieve transplantatiesurveillance. Het meet cfDNA en gebruikt SNP's om onderscheid te maken tussen donor en ontvanger. Het kan toenemende niveaus van dd-cfDNA kwantificeren, wat als een leidende indicator voor transplantaatletsel kan dienen. De tests van CareDx en Natera om het risico op afstoting van een getransplanteerde nier te beoordelen, lijken sterk op elkaar – wat de rivaliteit tussen deze twee bedrijven zou kunnen verklaren. In 2019 heeft een stromanbedrijf (waar Natera waarschijnlijk achter zit) oppositie ingediend tegen een CareDx-patentfamilie (EP3117012), en CareDx klaagde samen met Stanford University datzelfde jaar Natera aan wegens patentinbreuk. Ze beweerden dat Natera inbreuk had gemaakt op het Amerikaanse octrooiUS9845497door de Prospera™-test te ontwikkelen en op de markt te brengen. In 2020 klaagde Natera CareDx aan wegens patentinbreuk (AlloSure®). Bovendien heeft Natera in 2020 een aanklacht ingediend tegen CareDx wegens valse reclame, waarbij ze beweerde dat CareDx valse en misleidende claims had gebruikt om artsen te misleiden over de prestatiemogelijkheden van zijn AlloSure-test, in strijd met verschillende wetten die oneerlijke concurrentie en misleidende handelspraktijken verbieden. Hoewel alle procedures nog hangende zijn, lijken de twee tests en de verschillende patentfamilies zeer dichtbij elkaar te liggen. Gezien de commerciële belangen lijkt er een lange strijd aan te komen tussen Natera en CareDx.
Tot slot ontwikkelt Natera met de Prospera™-test een innovatieve technologie die van groot belang is op het gebied van transplantatie. Deze test is inderdaad eenvoudiger en minder invasief dan weefselbiopsie en kan relevantere biomarkers meten (d.w.z. dd-cfDNA versus creatinine). De medisch-economische belangen zijn echter groot. Natera is niet het enige bedrijf op dit gebied en de IE-strijd met CareDx is zwaar. Dit jaar zal zeker beslissend zijn voor beide bedrijven in de transplantatiezorg.
Profiteer van KnowMaderapporten over het life sciences-octrooilandschap.
Perscontact
contact@knowmade.fr
Le Drakkar, 2405 route des Dolines, 06560 Valbonne Sophia Antipolis, Frankrijk
www.knowmade.com
Over onze analisten
Fabienne werkt bij Knowmade op het gebied van Biotechnologie en Life Sciences. Ze behaalde een PhD in Moleculaire en Cellulaire Biologie aan het IPMC (Nice, Frankrijk). Ze heeft ook een Master of Business Management van IAE (Nice, Frankrijk) en werkte voorheen in de farmaceutische industrie.
Over Knowmade
Knowmade is een technologie-intelligentie- en IP-strategieadviesbureau gespecialiseerd in de analyse van patenten en wetenschappelijke informatie. Het bedrijf helpt innovatieve bedrijven en R&D-organisaties hun concurrentielandschap te begrijpen, technologische trends te volgen en kansen en bedreigingen op het gebied van technologie en patenten te ontdekken.
De analisten van Knowmade combineren hun sterke technologische expertise en diepgaande kennis van patenten met krachtige analysetools en -methodologieën om patenten en wetenschappelijke informatie om te zetten in bedrijfsgerichte rapporten voor besluitvormers die werkzaam zijn op het gebied van R&D, innovatiestrategie, intellectueel eigendom en marketing. Onze experts bieden onderzoek naar de stand van de techniek, analyse van het octrooilandschap, analyse van de wetenschappelijke literatuur, waardering van octrooien, due diligence op het gebied van intellectuele eigendom en analyse van de vrijheid om te opereren. Tegelijkertijd biedt het bedrijf proces-/licentieondersteuning, technologie-scouting en IP/technologie-bewakingsdiensten aan.
Knowmade heeft een solide expertise op het gebied van samengestelde halfgeleiders, vermogenselektronica, batterijen, RF-technologieën en draadloze communicatie, solid-state verlichting en beeldschermen, fotonica, herinneringen, MEMS en solid-state sensoren/actuatoren, productie van halfgeleiders, verpakking en assemblage, medische apparaten, Medische beeldvorming, microfluïdica, biotechnologie, farmacie en agrifood.
